李峻岭主任为您科普肺癌骨转移及其治疗药物—

在肿瘤发生发展的过程中，骨转移是肿瘤活动最常见的方式。乳腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌等都是骨转移的高发肿瘤，由于肺癌早期症状不典型。在诊断时，70% 到 80% 的患者已经有肺癌转移。其中，骨转移的比例高达30-40%。换句话说，三名肺癌患者中的一名可能患有骨转移。骨转移最常见的部位主要是负重骨，如脊柱骨、胸骨和肋骨。骨转移的发生将严重影响患者的生活质量，甚至影响总体生存。 ?

骨转移是怎么发生的？

肿瘤细胞具有固有的侵袭性。他们就像入侵过程中的种子。它们会找到合适的土壤进行殖民和生长，并最终形成病灶。人体骨骼处于由破骨细胞和成骨细胞建立的正常骨骼生长状态。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。破骨细胞的作用会使肿瘤更容易发生转移。肿瘤的骨转移主要分为成骨型和溶骨型。肺癌骨转移通常为溶骨型。

溶骨性病变的机制如下图所示。在肿瘤细胞随血流到达骨骼后，它会导致骨形成和骨吸收的总体速率增加。 ，并使骨吸收成为主导活动，从而形成骨质破坏；同时，肿瘤细胞释放的可溶性介质（PTHrP等）进一步激活破骨细胞，促进骨吸收，释放储存在骨组织中的多种生长因子，使肿瘤细胞不断增殖，形成恶性循环。 ，并最终发展为转移。

？溶骨性骨破坏

骨转移治疗

传统骨转移治疗主要采用双膦酸盐类药物，如帕米膦酸和唑来膦酸。其主要作用机制是通过双膦酸盐在破骨细胞中的蓄积，然后在骨吸收过程中获得局部释放，抑制破骨细胞的活性，诱导破骨细胞凋亡。一方面，双膦酸盐可以调节成骨细胞和破骨细胞之间的信号。从而进一步抑制骨质破坏的发生。

在使用唑来膦酸预防SRE（骨相关事件）的重点研究中，唑来膦酸已用于预防乳腺癌、前列腺癌等实体瘤的骨转移癌症和肺癌。疗效显着。然而，磷酸的应用也有相当大的局限性。肾毒性、急性期反应、颌骨坏死等不良反应均值得关注。 RANKL通路和desulumab在骨转移中的作用。随着对骨转移机制的进一步研究，发现抑制RANK-RANKL-OPG通路可以有效抑制骨转移的发生。 RANL 是一种跨膜蛋白。 ，其与RANK结合可促进破骨细胞的分化。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。增加成熟破骨细胞的活性并延长其存活时间。 OPG 是 RANKL 的分泌诱饵受体和生理 RANKL 抑制剂。 Denosumab是一种基于OPG和RANK的效应结构而开发设计的RANKL抑制剂，可有效抑制RANK-RANKL-OPG通路。
？恶性肿瘤转移至骨后，肿瘤细胞促进成骨细胞分泌RANKL，从而促进破骨细胞成熟分化
?破骨细胞溶解骨骼并释放多种促进肿瘤细胞生长的细胞因子。? Disulumab可以阻断RANKL激活破骨细胞、破骨细胞前体和破骨细胞样巨细胞表面的受体RANK，从作用机制上打破癌骨转移的“恶性循环”过程，Disulumab与双膦酸盐完全不同。目标和行动方式。通过与RANKL结合，抑制破骨细胞表面受体RANK及其下游信号通路的激活，使破骨细胞亲体分化受损，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦.结果，破骨细胞的增殖和功能受损，甚至凋亡。 Disulumab 在上游阶段抑制破骨细胞的作用，而双膦酸盐作用于成熟的破骨细胞。双膦酸盐的聚集导致破骨细胞功能受损，骨吸收受到抑制。从临床治疗的角度来看，Disulumab也更好。在 desulumab 与唑来膦酸的 III 期注册临床试验 244 中，共有 1597 名实体瘤患者被纳入并随机接受每月皮下注射 120 mg desulimab 或 4 mg 静脉注射唑来膦酸。研究结果显示，desulumab的骨并发症为21.4个月，唑来膦酸的骨并发症为15.4个月。与唑来膦酸相比，desulimab 显着延迟了 6 个月的骨并发症的发生（HR=0.81，P=0.017），并且显着降低了 15% 的首次和后续骨并发症的风险。在肺癌亚组观察中，对于所有肺癌骨转移患者，与唑来膦酸相比，desulumab显着延长了1.2个月的生存期，降低了20%的死亡风险。
在安全性方面，它也被纳入了一项针对骨转移患者的真实世界研究美国实体瘤与唑来膦酸等抗骨病治疗相比，desulimab具有更好的依从性，而且这种依从性随着时间的推移变得更加明显。 Disulumab也是唯一不需要肾脏清除的骨转移靶向药物，治疗期间无需根据肾功能调整剂量。需要注意的是，在注册研究的大样本观察中，disulumab组颌骨坏死发生率不低于唑来膦酸组，临床应用中应积极预防。一般而言，唑来膦酸和地舒利单抗均广泛应用于临床治疗骨转移瘤。前者是化学制剂，后者是完全人源化的抗体药物。两者的作用机制不同。 ，临床获益也不同，可根据临床患者的实际情况进行选择。

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