精神分裂症新型治疗药物—毒蕈碱胆碱能受体激

《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine)发表了Karuna Therapeutics公司的新型疗法KarXT的2期临床试验，结果令人振奋。

文章标题为“Muscarinic Cholinergic Receptor Agonist and Peripheral Antagonist for Schizophrenia”。KarXT是一种专有的口服毒蕈碱胆碱能受体调节剂，为治疗精神分裂症患者提供了一种新的方法。

研究概况

毒蕈碱受体激动剂xanomeline具有抗精神病特性，没有多巴胺受体阻断活性，但会引起胆碱能不良反应。Trospium是一种外周限制的毒蕈碱受体拮抗剂，可降低xanomeline的外周胆碱能作用。Xanomeline和trospium联合治疗精神分裂症的疗效和安全性尚不清楚。

方法

在这个双盲的2期试验中，将精神分裂症患者按1:1的比例随机分配给每日2次的Xanomeline-trospium(从50 mg的xanomeline和20 mg trospium开始，最多增加到125mg的xanomeline和30mg的trospium)或安慰剂，为期5周。

主要终点是阳性和阴性综合征量表总分(PANSS，范围从30到210，分数越高表明精神分裂症的症状越严重)从基线到第5周的变化。次要终点是PANSS阳性症状评分的变化，临床总体印象-严重程度量表 (CGI-S，范围从1到7,得分越高表示疾病更严重)的评分变化，PANSS阴性症状评分变化和患者响应的百分比（根据CGI-S评分为1或2进行判定）。

结果

结论

在这项为期5周的试验中，与安慰剂相比，xanomelin-trospium导致了PANSS总评分更大的下降，但与胆碱能和抗胆碱能不良事件相关。需要更大更长的试验来确定xanomelin-trospium对精神分裂症患者的疗效和安全性。

研究评述

这项EMERGENT-1的2期试验持续了5周，招募了182名患有精神分裂症急性加重的成年人。在第5周，与安慰剂相比，每日2次、灵活剂量的KarXT治疗显示，阳性和阴性综合征量表(PANSS)总分降低11.6分，具有统计学意义和临床意义。

此外，在第5周时，与安慰剂相比，5个预先指定的次要指标中有4个显示KarXT组的显著降低。这些次要结果包括PANSS阳性症状评分、PANSS阴性症状评分、PANSS Marder阴性症状评分和临床总体印象-严重程度频率计数。

尽管目前有很多抗精神病药物，但许多精神分裂症患者仍具有持续的症状，生活质量低下和功能受损。KarXT的临床试验结果突显了其潜力，它有可能成为一种具有全新作用机制的差异化治疗选择，为精神分裂症患者提供急性期症状的缓解，而又不会带来相关的副作用。

KarXT的耐受性一般良好，最常见的不良事件是便秘、恶心、口干、消化不良和呕吐，严重程度是轻至中度，并与停药无关。在试验过程中，恶心、呕吐和口干的发生率降低，而便秘的发生率保持不变。安慰剂组和KarXT治疗组均出现了嗜睡、体重增加和锥体外系症状，这些都是目前抗精神病治疗中常见的不良事件。

这些发现支持了KarXT治疗精神分裂症精神病症状的可能性，同时又不会产生目前疗法常见的不良副作用，如体重增加和锥体外系症状。

研究者称，“这项2期临床试验的结果发表在《新英格兰医学杂志》上，我们相信KarXT可以通过一种新的作用机制有效地解决精神分裂症的治疗，同时减少有关的副作用。总的来说，迄今为止的数据让人鼓舞，我们期待通过3期研究继续推进急诊临床项目，努力为这种影响全球2100多万人的严重神经精神疾病提供一种有意义的、新的、非多巴胺能治疗选择。”

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