CDE文章关于MSCs治疗COVID-19临床试验的几点考虑

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正文

细胞疗法具有改善人类健康的巨大潜力。

然而，如果不进行严谨科学的临床研究，以支持这些产品的安全性和有效性，那么这类产品的潜力将永远不会实现。

作者：高建超 万志红 黄云虹 王卉呈 高晨燕

作者单位：国家药品监督管理局药品审评中心

文章来源：《中国新药杂志》

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2019 年底，多个国家出现了新型冠状病毒肺炎( coronavirus disease 2019，COVID-19) 疫情，尽管大多数患者的病情较轻，但约 20% 的确诊患者出现急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、代谢性酸中毒和出凝血障碍及多器官功能障碍等重症或危重症临床表现。除了支持性治疗外，重症患者急需更多的有效治疗方法。

目前国内有多个研究团队尝试利用间充质干细胞疗法治疗重症或危重症患者，本文基于临床试验设计方面的问题，对间充质干细胞产品在上述患者中开展临床试验时需要注意的问题进行简要梳理，供研发团队在开展临床试验时参考。

1 临床研究进展

临床前研究显示，间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs） 可以通过分泌多种炎症调节因子和细胞因子，发挥炎症调节作用及促进组织修复的作用，有助于减轻肺损伤和促进肺功能的恢复。

近年来，干细胞在呼吸系统疾病中的临床研究也逐渐增加，截至 2019 年底，在临床试验登记网站“clinical trials”上共登记了 70 多项干细胞治疗呼吸系统疾病的临床研究，大多数临床研究中使用的是间充质干细胞，以骨髓和脐带来源最为常见（分别有23 和16 项研究），其他来源组织包括脂肪、脐带血、外周血等。

研究较多的适应证包括慢性阻塞性肺病、肺支气管发育不良、急性呼吸窘迫综合征、肺动脉高压、间质性肺病等，其中与急性肺损伤有关的适应证主要是急性呼吸窘迫综合征（ acute respiratory distress syndrome，ARDS） 。

ARDS是一种急性弥漫性炎症性肺损伤，可导致肺血管通透性增加、肺重量增加和肺含气组织减少，目前国内外已有多个研究团队开展了干细胞在ARDS 患者中的探索性试验。一项利用骨髓来源的间充质干细胞的Ⅰ期临床试验结果显示，1X10*6～10 X 10*6 个细胞/kg 体重的MSCs在ARDS患者中的耐受性良好。该研究团队进一步在60 例ARDS患者中开展了随机对照Ⅱ期临床试验（START 试验），进一步确认了MSCs 的耐受性良好，同时发现MSCs 组患者血浆中的血管生成素-2 ( Ang-2) 浓度的降幅显著大于安慰剂组，提示 MSCs可能通过分泌炎性抑制因子减轻肺损伤。但另一方面，治疗组死亡率相对于对照组有升高的趋势。上述略显矛盾的研究结果提示，MSCs 在ARDS患者中的作用需要更多、更严格设计的临床试验加以观察。国内开展的一项纳入 12 例 ARDS患者的随机对照试验探索了同种异体脂肪来源间充质干细胞的安全性和可行性。结果表明，输注 MSCs 的安全性良好。与安慰剂相比，患者在接受 MSCs 治疗 5天后表面活性蛋白 D 的水平有所降低，提示肺泡上皮细胞损伤有所改善，但检测的其他炎性细胞因子没有统计学显著性变化，安慰剂组和 MSCs 治疗组患者的氧合指数（ PaO2 /FiO2）及重要临床结局（28d机械通气时间和非 ICU 住院时间等） 没有差异。

2 临床试验的几点考虑

受试者选择

受试者选择应基于干细胞作用机制、与新冠肺炎感染相关的非临床研究结果、临床治疗需求以及早期临床研究等支持性结果综合考虑。建议选择风险获益权衡最适宜的患者参与临床试验。

考虑到不同患者对试验药物有效性的期望值和对安全性风险承受能力的差异，多数间充质干细胞治疗急性肺损伤的临床研究在ARDS等危重症患者中开展。一方面危重症患者的死亡率高，预后较差，除支持性治疗外临床上缺乏有效的治疗手段;另一方面间充质干细胞在肺损伤患者中的安全性认识尚不充分，与病情相对较轻的患者相比，危重症患者对于预期可能有效药物在安全性方面的包容度相对较高，且更符合伦理规范。同时，目前新冠病毒肺炎缺少有效的病因治疗，少数重症患者的进展速度较快、并发症较多，制定临床研究计划时可以结合干细胞的前期研究基础和临床实际情况综合考虑。

受试者基线病情的异质性也是决定临床试验成败的重要因素。国外研究者开展的BMSCs 治疗中重度ARDS的START试验中，由于试验组和对照组患者在基线时的序贯器官功能衰竭评分（sequen- tial organ failure assessment，SOFA） 及急性生理学和慢性健康状况评分Ⅲ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅲ，APACHE Ⅲ）等疾病严重性评价结果存在差异，对评价 MSCs 的有效性产生了较大影响。新型冠状病毒感染的肺炎患者中，除了发热、咳嗽、呼吸困难等常见临床表现外，部分重症患者可能出现急性呼吸窘迫综合征、急性心肌损伤、脓毒症休克等并发症，临床表现复杂多变。为指导临床诊疗实践，方便临床医生快速判断患者病情的严重程度，国家卫生健康委员会在《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》中对临床分型进行明确，为受试者的筛选提供了重要的参考标准。但同时应注意到，临床试验中通常需要利用多重指标严格评价受试者治疗前后的病情变化，如果采用较宽泛的入组标准会增加受试者病情的异质性，使得试验组和对照组患者在基线情况、预计疾病进展情况等方面可比性较差，进而增加试验结果分析和解读的复杂性。因此，如采用上述临床分型标准作为受试者的入组标准，应在临床试验开始前，根据患者临床表现和生命体征的多样性，针对各种影响安全性或有效性分析的混杂因素制定详细的分层分析计划，避免受试者病情异质性较大造成研究结果的偏倚。

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