创新性药物临床试验的风险管理

来源:中国临床药理学杂志 第33卷 第23期 2017年12月(总第253期)

作者及单位:范华莹，谢振伟，王瓅珏，张华，王豪 北京大学人民医院 科研处 药物临床试验机构

基金项目:北京国际医药临床研发平台(CRO平台) 基金资助项目

[摘要]近年来，随着我国药品创新能力的提高，新药临床申请和上市申请的数量增多。对于创新性药物而言，由于其人体耐受和药代动力学情况、有效性和安全剂量范围均是未知，需要通过临床试验逐步进行探索确定，风险极高。本文对创新性药物临床试验过程中可能存在的风险因素进行系统分析，并提出应对策略，以提高创新性药物研发的成功率。

[关键词]创新性药物;临床试验;风险管理

新药研发是一个漫长而复杂的过程，尤其以临床试验阶段耗时最长(平均6~7年)、成本最高(占研发投入近60%的比重)。根据塔夫慈大学药物研发研究中心的报告，在2000年至2003年和2008年至2011年，每项临床试验中间程序总数增加57%，临床研究人员工作量增加64%。如何有效规避创新性药物临床试验的风险，提高研发的成功率，成为其能否顺利上市的关键。

1近5年我国新药临床申请与上市申请现状以及批准情况

以国家食品药品监督管理总局(CFDA)药品审评中心提供的《药品审评报告》为数据来源，统计我国2012年至2016年的新药(包括化药、中药和生物制品)临床申请与上市申请情况，以及新药批准临床和批准上市情况。

自2012年起，我国每年的新药临床申请(IND)的数量趋于稳定，基本维持每年400~600件。而药品审评中心建议批准临床的新药数量则稳步增长，尤其2016年新药批准临床数量大幅增加，与2015年相比，增长近60%，最终获批进行临床试验的新药达810项。这可能与CFDA“改革审批制度，解决审批积压”的政策有关，尤其对创新药实行一次性批准临床试验、完善审评人才梯队建设等一系列举措，大大提升了审评效率。

而根据报告数据发现，近5年新药上市申请(NDA)的数量逐年减少，从每年300余件下降至200余件，尤其是2016年下降最为显著，与2015年相比，下降约60%，仅有98项新药申请上市。并且，药品审评中心建议批准上市的新药品种也逐年下降，尤其2015和2016年新药上市申请和批准的数量较往年明显下降，2015年仅有109项新药获批上市，2016年则仅有42项。这可能与近2年来CFDA加大了对已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查有关，导致许多在自查过程中发现临床试验数据存在不真实、不完整问题的申请人，主动撤回了注册申请，从而使得批准上市的新药数量大大减少。

2创新性药物临床试验存在的风险

创新性药物因没有人体应用的经验和数据，对于使用剂量和方法、有效性、耐受性和安全性等各方面均需进行审慎和科学的探索。创新性药物临床研究的风险既有来自药物本身能否转化为产品的风险，也有临床试验过程中承担的伦理方面和受试者安全性方面的风险，还有来自于药品监管部门严格的审评、审批制度的风险。在创新性药物临床试验过程中，如何通过建立机制，有效地规避或者减小临床试验中的风险以及风险所带来的损失，是所有创新药研发者面临的共同挑战。

方案违背和偏离的风险临床试验方案是临床试验的重要文件，试验中进行的程序、测试步骤、资料数据的收集等均要按照方案要求操作。我国《药物临床试验质量管理规范》要求，研究者必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按照方案执行。创新性药物临床试验方案主要依靠临床前研究资料来设定药物适应证、给药途径、剂量范围和药物不良反应指标等，需要充分参考临床前毒理、药理和药效学等的研究结果。然而，由于目前临床前研究仍存在一定的局限性，例如动物与人的种属差异，从动物身上获得的药代动力学和毒理学等参数不能有效地运用到人身上，动物身上难以体现一些人体常见药物不良反应(恶心、头痛等)，导致在方案设计过程中容易出现受试者入选与排除标准制定不合理、有效性与安全性评价指标制定不科学等情况，使得在试验执行过程中违背和偏离方案的风险增加。例如，不符合入选标准或符合排除标准的受试者被纳入试验;受试者在试验过程中发生了符合中止试验标准的情况但未退出试验;未按照方案要求进行主要疗效指标或关键的次要疗效指标、安全性指标的检查;受试者接受了错误的治疗剂量或服用了方案规定的禁用药物等。

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